Microbiologie
LES ANTIBIOTIQUES OU AGENTS CHIMIOTHERAPEUTIQUES
Biblio : Microbio générale (Leclerc ...) Antibiotiques (Eberlin)
Introduction: Historique de la chimiothérapie:
La chimiothérapie débute au début des années 1900. A cette époque, on utilisait
des substances chimiques de synthèse appelées sulfamides. Ehrlich déclarait déjà en 1909
« pour être utilisable par voie générale, dans le traitement des maladies infectieuses, une
substance doit être nuisible pour le micro-organisme parasite mais inoffensive pour les
cellules hôtes ».
En 1929, Flemming fit une observation qui allait bouleverser l'évolution de la
bactériologie. Sur une boîte de Pétri ensemencée avec des Staphylococcus, il remarqua que
la présence de quelques thalles d'une moisissure du genre Pénicillium avait provoqué une
inhibition de la croissance des bactéries. Il en déduisit que ce champignon sécrétait une
substance bactériostatique susceptible d'être utilisée en thérapeutique. Après une dizaine
d'années de travail, il parvint à isoler le principe actif responsable de cet effet et l'appella
pénicilline.
La guerre 39-45 démontra les effets spectaculaires de la pénicilline en
infectiologie. Et c'est entre 1939 et 1959 que les principaux antibiotiques utilisés encore
aujourd'hui ont été découverts à partir de culture de micro-organismes. La majorité des
maladies infectieuses ont pu être maîtrisées te vaincues par les antibiotiques.
Depuis 1965, les antibiotiques semi-synthétiques ont fait leur apparition,
notamment dans la famille des β-lactamines, à laquelle appartient la pénicilline.
Définition: Un antibiotique est:
- une substance d'origine biologique ou synthétique
- actif à faible concentration
- pouvant inhiber la croissance ou détruire certains micro-organismes
- susceptible d'être administré par voie générale car il est peu toxique pour les organismes supérieurs
- capable d'agir de façon Spécifique sur une étape essentielle du métabolisme de sa cible
1. Classification
Selon le spectre d'activité
On appelle spectre d'activité d'un antibiotique l'ensemble des micro-organismes sur lesquels cet
antibiotique est actif.
En fonction du type des micro-organismes ciblés, on parlera d'antibiotiques antibactériens,
antifongiques, antiviraux ou antiprotozoaires.
Mais au sein de ces différentes activités , on distingue:
les antibiotiques à large spectre d'action (sont actifs sur de nombreux genres et espèces différentes)
les antibiotiques à spectre étroit (sont actifs que sur quelques espèces)
Selon la nature chimique de l'antibiotique
2. Mode d'action des antibiotiques antibactériens
Les différentes cibles possibles
Pour être toxiques envers les bactéries sans altérer le métabolisme Eucaryote, les antibiotiques doivent agir sur des cibles spécifiques des Procaryotes.
Action sur la synthèse de la paroi
Les principaux antibiotiques actifs sur la paroi appartiennent à la famille des β-lactamines.
Structure des β-lactamines
La famille des β-lactamines se caractérise par la présence d'un cycle β-lactame.
On distingue ainsi le groupe des pénicillines et le groupe des céphalosporines.
Mécanisme d'action
Du fait de l'analogie du cycle β-lactame avec une liaison peptidique, les β-lactamines sont capables d'interagir avec les enzymes responsables des
liaisons entre les acides aminés lors de la synthèse du peptidoglycane.
Ces antibiotiques agissent donc comme des inhibiteurs de la synthèse de la paroi. Les bactéries sont ainsi fragilisées et peuvent finir par éclater (= action bactéricide).
Remarques:
- les β-lactamines agissent seulement sur les germes en croissance
- les β-lactamines sont non toxiques pour l'organisme humain (il existe parfois des allergies).
- la famille des β-lactamines comprend un très grand nombre d'antibiotiques car en plus
des antibiotiques naturels, les hommes ont développé de nombreux variants par semisynthèse.
Ceci a été fait dans le but d'élargir le spectre d'action de ces antibiotiques (d'abord principalement actifs sur les bactéries Gram (+)) et de contourner les
phénomènes de résistance.
On trouve ainsi des céphalosporines de 1lère, 2nde, 3ème et même 4ème génération.
Autres antibiotiques agissant sur la synthèse de la paroi
Fosfomycine
D-Cyclosporine (inhibe la racémase)
Bacitracine (inhibe le passage au travers de la membrane)
Clycopeptide (ne traverse pas la membrane , reste dans le périplasme, affinité chimique se
lie aux dimères du D-Ala ce qui bloque la réticulation du peptidoglycane.
Action sur la membrane
Polymixines
Oligopeptides (environ 10 AA), possèdent une structure particulière en tige et boucle (comme un P). Au niveau de la tige, il y a des AA
hydrophobes ce qui lui permet de s'insérer au niveau des membranes. Au niveau de la boucle, il y a un encombrement stérique qui désorganise les membrane. Il n'y a pas
d'affinité pour la phosphatidylcholine donc il n'y a pas de toxicité pour les Eucaryotes.
Possible action synergique avec d'autres antibiotiques qui doivent eux rentrer dans les cellules.
Gramicidines - Valinomycine
=> présentent une toxicité vis à vis des cellules Eucaryotes donc pas d'application médicale!
Gramicidines
Antibiotique avec une structure en hélice qui forme des pores dans la membrane ce qui détruit le déséquilibre ionique et ce qui entraine le lyse cellulaire.
Valinomycine
Antibiotique qui se comporte comme des coques autour des ions K+. K+ étant hydrophobes travers le membrane ce qui entraine un déséquilibre ionique et donc mort des cellules.
Action sur la traduction
Les bactéries possèdent des ribosomes mais plus petits que ceux des Eucaryotes, et ils ont une constitution différente ce qui peut entrainer des effets spécifiques.
Aminosides
Sucres aminés. Ils sont capables de former des complexes avec la sous unité 30s ce qui bloque la traduction, bloque la réplication et entraine une aération
rapide de la membrane. Ils sont donc bactéricides à large spectre. Souvent utilisés en hôpital. Mais il existe une certains toxicité, ils ne peuvent pas passer par le vois digestive,
donc on les fait passer par la voie veineuse. La toxicité s'exprime au niveau des reins, mais également au niveau de la cochlée (centre d'équilibre au niveau de l'oreille interne).
Rmq: certains germes ont une résistance naturelle car ils ne peuvent pas les ingérer. Ces
antibiotiques nécessitent un transfert actif au sein de la chaîne respiratoire. Donc les bactéries anaérobies sont résistantes.
Tétracyclines
Cycles juxtaposés. Elles interagissent avec la sous unité 30s. Elles diffusent très bien à travers la membrane, même des Eucaryotes donc peuvent cibler les germes intracellulaires tels que Chlamidia (MST) ou Brucella. Par contre elles sont moins efficace, cad bactériostatiques plutôt que bactéricides.
Phénicols
cf « chloramphénicols », large spectre, inhibe les bactéries car se fixe au niveau des le sous unité 50s ce qui bloque la traduction. Utilisé dans le domaine médical car agit sur l'hématopoïèse (synthèse des molécules du sang). A long terme: aplasie médullaire (mort des cellules souches, cad de la moelle osseuse).
Macrolides
Enormes cycles, action sur les sous unités 50s.Effet bactériostatique, spectre relativement large (à part les bacilles G(-)). bonne tolérance cad faible toxicité.
Action sur les acides nucléiques
Ansamycines (= Rifamycines)
C'est l'anse peptidique qui agit sur l'ARNp. Il inhibe donc la traduction.
Les autres antibiotiques cibles les Gyrases, par exemples les Quinolones qui empêche l'ADN
de se recouper, il y a donc un effet bactéricide par destruction de l'ADN (A ne pas utiliser
avec des antibiotiques agissant sur le synthèse des protéines car actions antagonistes).
Conclusion
Les antibiotiques ont des cibles variées, spécifiques des bactéries, qui conduisent à des
actions bactériostatiques ou bactéricides. Ceci peut également être fonction de la
concentration en antibiotique auquel la culture bactérienne est soumise (cf cours
sur la résistance aux antibiotiques - III).
Pour augmenter l'activité des antibiotiques, on peut les associer entre eux (ex : association
de polymyxines qui désorganisent les membranes avec des aminosides qui ont besoin de
pénétrer dans la cellule pour être efficaces).
Malgré le grand nombre d'antibiotiques disponibles, l'antibiothérapie reste une démarche
délicate car les bactéries développent de plus en plus de résistances à ces antibiotiques.